摘要
背景：在年轻人中，大麻的使用正在增加，但其对心血管健康的影响尚不清楚。我们的目的是评估年轻成年人(18-44岁)近期使用大麻和心肌梗死(MI)史之间的关系。
方法:我们使用2017年和2018年美国成年人行为风险因素监测系统调查的汇总数据进行了一项横断面研究。我们使用加权逻辑回归模型分析了近期大麻使用与MI病史之间的关联，该模型调整了人口因素、社会经济因素，与健康相关的行为、伴随药物使用和其他共病。我们还通过使用频率和主要消费方法分层后评估了这种关联。
结果:在33 173名年轻人(1850万加权)中，4610名受访者(320万加权)报告最近使用大麻(17.5%，95%置信区间[CI] 16.8%-18.2%)。近期吸食大麻者更常发生心肌梗死(n= 61 / 4610, 1.3%)相对于非使用者(n= 240 / 28 563[0.8%]，调整优势比[OR] 2.07, 95% CI 1.12-3.82)。心肌梗死病史与每月吸食大麻4次以上相关(校正OR 2.31, 95% CI 1.18-4.50)，并与吸烟作为主要消费方式相关(校正OR 2.01, 95% CI 1.02-3.98)。
解释：我们的研究提供了证据支持近期使用大麻和年轻成年人心肌梗死史之间的关联。在高危人群中增加大麻的使用可能对心血管健康产生负面影响。
大麻是最常用的娱乐毒品之一。1最近加拿大大麻合法化，2以及美国多个司法管辖区的非刑事化，3.有助于提高它的可用性和社会接受度。大麻使用也在增加，特别是在年轻人(18至44岁)中。4，5此外，在比较加拿大合法化前后的流行率时，与其他年龄组相比，年轻人的使用增加了更多。6尽管大麻被广泛使用，但人们对其对健康的影响仍然知之甚少。
美国心脏协会(American Heart Association)最近发布了一项建议，建议不要吸烟或蒸发任何含有大麻的产品，因为它可能对心血管健康造成危害，并呼吁对青少年和高危人群使用大麻的流行病学和趋势进行更多研究。7最近的大麻使用和中风之间的联系已经被评估;8然而，其对其他心血管结局的影响尚不完全清楚。尽管有报道称大量使用大麻会引发急性心肌梗死（MI），但目前的证据仅限于易产生偏见的病例对照研究和仅依赖管理数据的研究。9- - - - - -14由于这些研究评估的是重度大麻使用(大麻滥用或大麻使用障碍)患者，因此它对接触的定义也有局限性。9- - - - - -14很少有研究评估近期大麻使用(过去30天内的任何使用)的流行率及其与心肌梗死的关系。7，9，15大麻消费的主要方法的患病率估计和大麻使用频率的特征不完全，这些因素对心肌梗死风险的潜在影响仍未确定。
我们的目的是利用国家健康调查数据评估美国年轻人(18至44岁)近期大麻使用的流行率及其与心肌梗死史的关系。
方法
研究设计和参与者
我们进行了一项横断面研究，使用了从每年2个周期的行为风险因素监测系统(BRFSS)收集的数据，该系统是由疾病控制和预防中心(CDC)进行的与健康相关的电话调查。16BRFSS旨在收集关于可能影响美国成年人健康状况的危险行为、慢性健康状况和预防性服务使用的流行数据;它已被证明能产生具有高可靠性和效度的流行估计。17- - - - - -192017年BRFSS调查的中位回应率为45.9%，20.2018年为49.9%。21
BRFSS调查包括所有司法管辖区(即州、哥伦比亚特区和地区)使用的一套标准问题，以及可选的BRFSS模块和司法管辖区特定问题。关于大麻使用的信息是作为一个可选模块收集的，因此并非所有司法管辖区都有。截至2017年，可选大麻模块已扩展到包括大麻消费的主要方法信息。因此，在我们的分析中，我们汇集了2017年和2018年BRFSS队列的数据，它们代表了2017年12个司法管辖区，222018年有16个司法管辖区。23
在这项研究中，我们包括了所有年龄在18岁到44岁之间的受访者。我们不包括参与者年龄超过44年因为BRFSS不包括信息变量可能迷惑吸食大麻和心脏的结果之间的关系在老年患者,如动脉粥样硬化程度,降低或抗血栓形成的药物和周围性血管疾病的历史。我们排除了未被问及可选大麻模块、拒绝披露或不确定其大麻使用情况或缺少人口统计学、共病或结局数据的受访者。研究样本量由队列决定，我们没有进行术后功率计算。24
我们根据加强流行病学观察性研究报告（STROBE）横断面研究报告指南报告本研究。25
曝光
我们研究的主要暴露是最近的大麻使用，归类为二元结果。在BRFSS中，参与者被问及，“在过去30天中，你使用了多少天[大麻或大麻(2017)][大麻或大麻(2018)]?”我们将最近使用大麻定义为在过去30天内使用大麻1次或更长时间。
我们还生成了大麻使用的频率变量，并将大麻使用频率定义为在过去30天内不超过4次(≤ 在过去的30天里，我们选择这个阈值是因为，在我们的临床实践中，我们经常遇到每周服用一次大麻的患者，并且定期、每周服用大麻与不良的心脏形态变化相关。26我们直接从BRFSS调查中获得了关于主要消费方式(即吸烟、蒸发或其他形式的消费)的数据。关于我们研究中用于定义暴露量的变量的进一步详细信息见附录1，网址为www.primgrl1.com查找/ doi 10.1503 / cmaj.202392 / tab-related-content．
结果
主要研究结果是MI病史，我们将其定义为对以下问题的“是”回答:“有医生、护士或其他健康专业人士告诉过你有以下症状吗?”(有没有告诉过)你心脏病发作，也叫心肌梗塞?”
协变量
协变量包括人口因素（如性别、种族、年龄）、社会经济因素（如最高教育水平、家庭年收入）、健康相关行为（如医疗覆盖状况）、伴随物质使用（如烟草和酒精消费）、其他共病（如肾病、糖尿病状况）大麻的司法管辖级别合法化状态（附录1）。
统计分析
为了解决潜在的选择偏差并保持一个有代表性的样本，BRFSS使用一种排序方法来计算样本权重。27这种方法包括详细的种族和民族、辖区内的地区、教育水平、婚姻状况、年龄、性别、房主状况和电话来源，并复制符合国家分布的估计数。28此外，BRFSS得出的流行率可与其他全国健康调查，如全国健康和营养检查调查和全国健康访谈调查相媲美。19根据CDC指南对数据进行分层和重新加权，以减少非收敛和无反应偏差，并提高泛化程度。29，30.这些调整后的抽样权重用于计算大麻使用的流行估计(采用双侧95%置信区间[CIs])。
我们的主要分析是近期大麻使用与MI病史之间的关联。我们使用优势比（OR）和双侧95%可信区间来表示调整后的治疗效果，我们使用加权逻辑回归模型进行估计，控制所有协变量，无需进一步选择协变量。次要分析包括评估近期大麻使用者的MI病史，按频率和主要消费方法分层。
我们仅使用2017年BRFSS队列进行了敏感性分析，并对高血压和高胆固醇血症进行了额外调整;这些变量的数据没有在2018年BRFSS队列中收集。对缺失数据的额外敏感性分析包括对缺失数据超过5%的变量进行缺失类别队列分析，以及对缺失暴露数据进行逆概率加权分析。我们进行了阴性结果控制，以检查残留混淆在我们的模型中的偏倚。作为阴性结果对照，我们评估了近期大麻使用与皮肤癌、近期大麻使用与失明之间的关系，并预计这些变量之间没有相关性。31此外，我们进行了一项混杂分析，以估计大麻使用者和非使用者群体在可卡因使用流行率方面需要多大的不平衡(作为一项未测量的混杂因素)，以消除与心肌梗死史的关联(附录2，可在www.primgrl1.com查找/ doi 10.1503 / cmaj.202392 / tab-related-content)．
我们对大麻使用作为连续变量及其与心肌梗死史的关联进行了术后分析。此外，我们对我们的主要比较进行了术后倾向评分匹配分析，作为一种调整混杂的替代方法。该分析的进一步细节载于附录3，网址为www.primgrl1.com查找/ doi 10.1503 / cmaj.202392 / tab-related-content此外，我们对有MI病史的大麻使用与易燃香烟使用、大麻使用与电子香烟使用之间的相互作用进行了单独的事后测试。
我们进行了完整的案例分析，并考虑了双面性p< 0.05为有统计学意义。我们使用R软件(3.6.3版本)进行所有统计分析。
道德认同
由于BRFSS数据集是公开的，因此研究方案被视为免于伦理审查。
结果
从33173名青年中获得了完整的数据(1850万加权;图1)．其中，4610名受访者(320万人加权;17.5%， 95%置信区间16.8%至18.2%)报告最近使用大麻，28 563名受访者(1530万人加权;(82.5%， 95%置信区间81.7%至83.3%)未报告近期使用大麻。与非大麻使用者相比，最近吸食大麻的流行率在男性(62.9%对49.3%)、未婚受访者(68.0%对46.4%)、目前吸食可燃香烟的人(31.6%对13.2%)、目前吸食电子烟的人(18.1%对5.1%)和酗酒者(17.4%对5.2%)中较高。有关应答者特征的进一步详情载于表1，附录4中报告了缺失数据的详细摘要，可访问www.primgrl1.com查找/ doi 10.1503 / cmaj.202392 / tab-related-content．
显示研究队列创建的流程图。注：BRFSS=行为风险因素监测系统。
大多数大麻使用者报告经常使用大麻，定义为在过去30天内超过4次(70.5%，95%置信区间68.3%-72.7%;表2)．吸食大麻是最普遍的主要消费方式(76.3%，95% CI 74.3%-78.4%)，相对于汽化(11.3%，95% CI 9.8%-12.8%)和其他消费方式，包括食用(12.4%，95% CI 10.8%-13.9%)。
主要分析
在我们对近期大麻使用的初步分析中，作为二元结果进行评估，4610名大麻使用者中有61名（1.3%）和28563名非使用者中有240名（0.8%）（风险差异0.5%，95%可信区间0.2%–0.8%；未经调整或1.92，95%可信区间1.11–3.34；经调整或2.07，95%可信区间1.12–3.82）(表3及附录5，载于www.primgrl1.com查找/ doi 10.1503 / cmaj.202392 / tab-related-content)．近期吸食大麻与心肌梗死之间的关联在程度上与当前吸烟(校正OR 2.56, 95% CI 1.56-4.21)与当前无烟烟草使用(校正OR 1.88, 95% CI 1.00-3.50)观察到的心肌梗死的关联相似(附录6，可在www.primgrl1.com查找/ doi 10.1503 / cmaj.202392 / tab-related-content)．
二次分析
与非吸食者相比，MI病史与更频繁地使用大麻相关（调整后的OR 2.31，95%CI 1.18–4.50）。与非吸食者相比，较少使用大麻也与更高的MI病史（调整后的OR 1.48，95%CI 0.52–4.21）相关，尽管不显著。
与不使用大麻者相比，吸食大麻作为一种主要的消费方式与心肌梗死史的较高几率相关(校正OR 2.01, 95% CI 1.02-3.98)。同样，与不使用大麻的患者相比，蒸汽化作为大麻消费的主要方法(校正OR 2.26, 95% CI 0.58-8.82)和其他形式的大麻消费，包括食用大麻(校正OR 2.36, 95% CI 0.81-6.88)的MI史发生率更高;然而，这些数据在统计上并不显著。
额外的分析
与未吸食大麻者相比，近期吸食大麻与心梗病史发生率增加之间的相关性通过对高血压和高胆固醇血症进行额外调整（调整后的OR值为3.54，95%可信区间为1.13–11.05）（附录6）以及对缺失数据进行额外敏感性分析得以维持（缺失类别队列分析中的调整OR 1.68，95%CI 1.01–2.79；反向概率加权分析中的调整OR 2.04，95%CI 1.11–3.76）。我们未观察到近期大麻使用与皮肤癌阴性结果控制变量（调整OR 1.02，95%CI 0.59–1.75）和失明之间的关联（调整后的OR值为0.98，95%可信区间为0.71–1.35）。此外，我们的混杂因素分析结果表明，可卡因使用的流行率（作为一个未测量的混杂因素）必须大得令人难以置信，才能消除与MI病史的关联（附录2）。
在大麻使用作为一个连续变量的术后比较中，在过去30天内，每额外使用一天大麻使用与心肌梗死史之间的关联为1.02 (95% CI 1.00-1.04)。在我们的倾向评分匹配分析中，近期大麻使用和心肌梗死史之间的关联持续存在(校正OR 2.11, 95% CI 1.12-3.97)。大麻使用与可燃卷烟使用、大麻使用与电子烟使用与心肌梗死史之间相互作用的事后检验均无显著性差异(p= 0.3,p分别为= 0.9)。
解释
我们发现，在可概括的年轻人人群中，近期吸食大麻与心肌梗死史几率增加之间存在关联。这种关联在更频繁吸食大麻的人群中更为明显。虽然通过近期吸食大麻的方法观察到心肌梗死史的类似几率升高，但只有吸烟作为主要方法才达到统计学意义。
我们的发现补充了之前的研究，这些研究已经确定了在医疗和围手术期严重使用大麻和心肌梗死之间的关联。7，15，32然而，以前的研究依赖于对大麻作为重度大麻使用患者(即大麻滥用或大麻使用障碍)的二元接触的单一评估。我们的分析的一个特别优势是，我们能够调查这种关联与更多颗粒数据有关的大麻使用频率和消费方式。值得注意的是，观察到的大麻使用和心肌梗死史之间的相关性在更频繁的使用者中增加。此外，以前的研究结果可能不能代表使用大麻的年轻人，因为它们只在医院(非社区)环境中选择参与者，因此可能在很大程度上受到选择偏差的影响，或可能不能准确反映该队列成员的健康相关行为。复杂的抽样设计、加权方法和BRFSS的外部验证表明，我们观察到的大麻消费和心肌梗死史之间的关联可能更适用于更广泛的年轻成年人群体。
外源性大麻素对心血管系统的影响已经得到很好的描述。7，33急性暴露后，大麻会诱发剂量依赖性心动过速，在某些情况下，还会降低心室收缩力、心悸、心房颤动和心律失常。此外，Δ-9-四氢大麻酚介导的大麻素受体亚型1的激活已被证明可增加心肌氧需求，诱导血小板活化引起内皮功能障碍。7此外，在已发表的使用大麻后急性心肌梗死的病例中，血管造影结果普遍正常，提示大麻诱导的冠状动脉或微血管痉挛可能会减少暴露后流向心肌的血流量。34频繁和持续接触大麻可能导致心肌氧供需不匹配，在大麻引起的心肌功能障碍和冠状动脉大血管或微血管损伤的情况下，可能是急性心肌梗死的潜在机制。此外，与吸食烟草烟雾相比，吸食大麻烟雾可导致碳氧血红蛋白浓度增加近五倍，焦油浓度增加三倍。35因此，以吸食大麻为主要方式可能会降低心肌携氧能力，损害心肌供氧能力，从而加剧心肌供氧与需求的不匹配，可能导致心肌梗死，但这些关联的机制尚需进一步研究。
对MI病史的影响评估在不同的消费方法中是相似的，包括使用其他形式的大麻（包括食用大麻）作为主要消费方法的人群。这一发现与一个案例研究一致，该案例研究报告了食用含有大剂量Δ-9-四氢大麻单抗的棒棒糖后引发的急性MI伊诺。36加拿大政府最近将大麻合法化;2然而，人们对与可食用食品相关的风险了解甚少，这是加拿大医生关注的问题。37食用大麻通常被认为是更安全的大麻消费替代品，但最近的证据表明，食用大麻归因于与大麻相关的心血管症状急诊就诊比例高于吸入性大麻。38需要进一步研究大麻特定分子诱导的生理和治疗作用机制，以及给药途径对生物利用度的影响。39此外，未来的研究将健康相关调查和管理数据库联系起来，40或者前瞻性地评估大麻素使用对临床结果的影响，可能为这种潜在因果关系提供额外的见解。
局限性
尽管我们分析了一个具有全国代表性的样本，使用了关于大麻消费和控制几个重要混杂因素的能力的颗粒数据，的横断面设计BRFSS意味着我们缺乏信息时间大麻使用起始和心肌梗死的发病之间的关系。我们无法区分参与者开始使用大麻MI,之前和MI后开始使用大麻的人。然而,同样的数据集显示，最近的大麻使用和中风史之间存在类似的关联，这加强了我们这种关联的合理性。8此外，心肌梗死导致大麻使用(反向因果关系)的可能性不大，在更频繁使用大麻者中观察到的优势升高可能提供了这种关联的生物梯度的证据。无论如何，卫生保健专业人员需要意识到近期任何大麻使用和心肌梗死史之间的关系存在。
我们研究的另一个局限性是我们队列中缺失数据的潜在偏差。为了解决这个问题，我们进行了两次额外的敏感性分析。通过这些分析，我们观察到最近的大麻使用和心肌梗死史之间存在一致的关联，这表明由于在我们的完整病例分析中缺少数据，存在有限的偏差。
BRFSS的回顾性设计可能在我们的分析中导致了未测量的混淆。具体来说，BRFSS没有收集关于使用可卡因和其他非法物质的信息。然而，类似的研究也显示了大麻和心肌梗死之间的联系，这些研究已经能够根据可卡因的使用进行调整。10为了进一步评估这一问题，我们对皮肤癌和失明进行了阴性结果控制分析，这表明在我们的模型中残余混杂有限。我们的混杂分析表明，可卡因使用的流行率(作为一个未测量的混杂因素)必须是难以置信的大，才能抵消大麻使用和心肌梗死史之间的关联。
BRFSS不包括受访者使用的大麻素的化学成分和浓度。从大麻中提取的产品的化学成分差异很大，我们无法确定我们的观察是否可以归因于一种特定的化合物或一组化合物。此外，通过非法途径获得的大麻可能含有不受监管的有害心脏毒性化合物，这可能会混淆我们的分析。大麻使用的实验室确认将为我们的分析提供理想的措施;然而，在BRFSS的规模下进行这样的测试是不可行的。
此外，BRFSS没有包括心血管混杂因素的信息。许多心血管混杂因素的流行率，如外周血管疾病史，在年轻人(18岁至44岁)中较低，并随着年龄的增长而显著增加。因此，我们将我们的分析局限于年轻人，以尽量减少由于缺乏对这些混杂因素的调整而产生的潜在偏差。
最后，BRFSS没有收集心肌梗死的详细信息，如心肌梗死的类型、心肌坏死程度和心脏生物标志物的血浆水平。这一信息对于理解临床结果的差异可能很重要，并将为导致大麻诱发心肌梗死的潜在机制提供更深入的了解。
结论
近期使用大麻与年轻人(18至44岁)心肌梗死史的几率增加有关。这种关联的程度在更频繁使用大麻的人群中有所增加。这项横断面研究的大样本量、通用性和关于大麻消费的详细数据为这一日益严重的公共健康问题提供了独特的见解。需要进一步的研究和更多的数据来证实这些发现，并阐明促成大麻相关心血管结果的机制。
脚注
可视摘要可在://www.primgrl1.com/lookup/doi/10.1503/cmaj.202392/tab-related-content
竞争利益：Karim Ladha和Hance Clarke是由Shoppers Drug Mart资助的一项观察性大麻医学研究的首席研究员。Subodh Verma是加拿大医疗和外科知识翻译研究集团(一个联邦注册的非营利医生组织)的总裁，报告研究拨款和/或来自勃林格殷格翰、礼来、阿斯利康、杨森、默克、诺华、诺和诺德、安进、赛诺菲、Servier、Sun Pharmaceuticals, HLS Therapeutics, Amarin, Valeant, Bayer, PhaseBio和Pfizer。C. David Mazer报告了来自安进、阿斯利康、勃林格殷格翰和Octapharma的咨询费。没有宣布其他相互竞争的利益。
这篇文章已经过同行评审。
参与者:Karim Ladha, Nikhil Mistry, Duminda Wijeysundera, Hance Clarke和C. David Mazer对作品的概念和设计做出了贡献。所有的作者都对数据采集、分析和解释工作做出了贡献。Karim Ladha, Nikhil Mistry和C. David Mazer起草了手稿。所有作者都对重要的知识内容进行了严格的修改，最终批准了该版本的出版，并同意对工作的各个方面负责。Karim Ladha和Nikhil Mistry共同拥有第一作者。
资助:这项研究的部分支持来自多伦多大学麻醉学和疼痛医学部门的功绩奖(Karim Ladha, Duminda Wijeysundera, Hance Clarke, Gregory Hare和C. David Mazer)，安大略研究生奖学金(Nikhil Mistry)，圣迈克尔医院和多伦多大学转化麻醉学研究捐赠主席(Duminda Wijeysundera)和心血管外科Tier 1加拿大研究主席(Subodh Verma)。
免责声明:资助方在手稿的设计、分析、解释、准备、审查或批准中没有任何作用。
数据共享:行为风险因素监测系统调查的所有数据均由疾病预防控制中心提供，网址为:https://www.cdc.gov/brfss/annual_data/annual_data.htm
- 接受2021年5月31日。
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